James Farentino na początku lat 60. podpisał kontrakt ze studiem filmowym Universal. Swoją aktorską drogę zapoczątkował gościnnym udziałem w serialach: "
Naked City", "
The Alfred Hitchcock Hour", "
The Defenders", "
77 Sunset Strip", "
Twelve O'Clock High". "
Ben Casey", "
Laredo", "
The F.B.I.".
Po raz pierwszy na dużym ekranie zagrał w 1964 roku w horrorze Richarda Hilliarda "
Psychomania" oraz komedii
Joshuy Logana "
Ensign Pulver". Za rolę Teda w komedii
Briana G. Huttona "
The Pad and How to Use It" otrzymał nagrodę Złotego Globu jako obiecująca nowa twarz filmowa. Występował również na scenie, a za rolę Stanleya Kowalskiego w sztuce "A Streetcar Named Desire" odebrał w 1973 roku światową nagrodę teatralną.
Wielką kreację stworzył w roli Szymona Piotra w biblijnym serialu
Franco Zeffirellego "
Jezus z Nazeretu", a za rolę był nominowany do nagrody Emmy. W pamięci telewidzów pozostanie także jako budzący niepokój lekarz Nicholas 'Nick' Toscanni w serialu TV "
Dynastia".
W życiu prywatnym trzykrotnie rozwiedziony z
Elizabeth Ashley, aktorką
Michele Lee (z którą ma jednego syna
Davida, który jest także aktorem) i aktorką
Debrah Farentino. Dopiero czwarte małżeństwo (ze
Stelli Farentino) okazało się szczęśliwe.
24 stycznia 2012 James Farentino po długiej chorobie zmarł z powodu niewydolności serca w Cedars-Sinai Medical Center w Los Angeles, w Kalifornii.